Análisis genéticos de pacientes con anemia aplásica y fibrosis pulmonar idiopática con telómeros cortos: posible implicación de genes reparadores del ADN
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Resumen
Contexto
Los telómeros son estructuras de nucleoproteínas presentes en la región terminal de los cromosomas. Las mutaciones en los genes que codifican las proteínas involucradas en el mantenimiento de los telómeros son causantes de una serie de trastornos conocidos como telomeropatías. El origen genético de estas enfermedades es heterogéneo y no se ha determinado para una proporción significativa de pacientes.
Métodos
Este artículo describe la caracterización genética de una cohorte de pacientes. La longitud del telómero se determinó mediante Southern blot y PCR cuantitativa. Las variantes de nucleótidos se analizaron mediante análisis de fusión de alta resolución y secuenciación de Sanger de exones seleccionados o mediante secuenciación masiva de un panel de genes.
Resultados
Cuarenta y siete pacientes con una longitud de telómeros inferior al 10% de la población normal, afectados por tres telomeropatías: disqueratosis congénita (4), anemia aplásica (22) o fibrosis pulmonar (21) fueron analizados. Dieciocho de estos pacientes presentaron variantes patógenas o posiblemente patógenas nuevas en los genes relacionadas con los telómeros TERT , TERC , RTEL1 , CTC1 y ACD. Además, los análisis de un panel de 188 genes relacionados con trastornos hematológicos indicaron que una proporción relevante de los pacientes (hasta el 35%) presentó variantes raras en genes relacionados con la reparación del ADN o en genes que codifican proteínas involucradas en la resolución de estructuras complejas de ADN, que participan en la replicación de los telómeros. Las mutaciones en algunos de estos genes son causantes de varios síndromes previamente asociados con el acortamiento de los telómeros.
Conclusión
Se describen nuevas variantes en telómeros, genes de reparación y replicación del ADN que podrían indicar la contribución de las variantes en estos genes al desarrollo de las telomeropatías. Los pacientes portadores de variantes en los genes relacionados con los telómeros presentaron peor evolución después del diagnóstico que el resto de los pacientes analizados.
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