Metformina y FPI

Datos apoyan el uso de metformina, un medicamento para la diabetes, para tratar la FPI

POR JOSÉ MARQUES LOPES, PHD

De acuerdo con un estudio preclínico, la metformina, un medicamento para la diabetes tipo 2, suprime la producción de colágeno e induce un cambio en los fibroblastos de pulmón que se asocia con una recuperación más rápida de la fibrosis. Los hallazgos apoyan el uso de este medicamento en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI).

La investigación, «La metformina induce la diferenciación lipogénica en los miofibroblastos para revertir la fibrosis pulmonar «, fue publicada en la revista Nature Communications .

Trabajos previos identificaron lipofibroblastos (fibroblastos que contienen gotitas de lípidos (grasa)) como precursores de los miofibroblastos, que son el tipo de célula clave en la acumulación de matriz extracelular (matriz que proporciona soporte estructural y bioquímico a las células) en personas con FPI.

A su vez, la terapia antidiabética rosiglitazona ( Avandia ) mostró efectos antiinflamatorios en un modelo de lesión pulmonar en cerdos, lo que sugiere que dichos compuestos podrían ser clínicamente relevantes en esta enfermedad. El vínculo entre la fibrosis y las alteraciones metabólicas en el pulmón respaldó aún más esta hipótesis.

Además, un estudio mostró que la metformina, un tratamiento utilizado en combinación con rosiglitazona en pacientes con diabetes tipo 2 , revirtió rápidamente la FP en un modelo de ratón y alivió la fibrosis en el tejido pulmonar de los pacientes con FP.

Con el objetivo de evaluar los mecanismos moleculares precisos y los tipos de células asociados con dichos beneficios, los científicos realizaron experimentos in vitro con fibroblastos de pulmón y tejidos derivados de pacientes con FPI, así como un análisis genético en el modelo de fibrosis pulmonar de ratón bleomicina.

En los fibroblastos recolectados de pacientes con FPI, la metformina condujo a un aumento en los marcadores lipogénicos PPARgamma y PLIN2, así como a una acumulación de gotitas de lípidos. A su vez, se redujeron los niveles del marcador COL1A1, que indica la diferenciación celular en miofibroblastos.

El análisis posterior de la expresión génica reveló que la metformina actuaba principalmente en las vías metabólicas de los fibroblastos de pulmón, incluidas las vías clave en la producción y el metabolismo de los ácidos grasos.

Para imitar mejor las configuraciones in vivo , los investigadores usaron cortes de pulmón para mostrar que la metformina mejoró la estructura pulmonar y facilitó la deposición de colágeno, un evento clave en la fibrosis pulmonar, asociado con una mayor acumulación de gotas de lípidos y menos COL1A1.

Los experimentos posteriores en ratones mostraron que el tratamiento oral con metformina condujo a una mayor recuperación de la fibrosis pulmonar, que se correlacionó con niveles más altos de gotitas de lípidos y una conversión general de miofibroblastos a lipofibroblastos.

A nivel molecular, el equipo encontró que BMP2 , involucrado en la supresión del crecimiento de células musculares lisas, era el gen que mostraba el aumento más significativo de la expresión con el tratamiento con metformina. Los análisis en fibroblastos de pulmón humano revelaron además que la proteína BMP2 indujo la diferenciación lipogénica a través de la activación de PPARgamma, e inhibió la producción de colágeno a través de la vía de señalización AMPK.

«Demostramos que la metformina altera el destino de los miofibroblastos y acelera la resolución de la fibrosis al inducir la transdiferenciación de miofibroblastos a lipofibroblastos», afirmaron los investigadores.

«Mecánicamente, la metformina induce la diferenciación lipogénica en los miofibroblastos a través de un mecanismo que involucra la regulación de la proteína morfogenética ósea 2 ( BMP2 ) y la activación de PPARγ, e inhibe la producción de colágeno inducida por TGFβ1 a través de la activación de AMPK», agregó el equipo.

A diferencia de la metformina, ni la pirfenidona ni el nintedanib , dos terapias aprobadas para la FPI comercializadas como Esbriet (por Genentech ) y Ofev (por Boehringer Ingelheim ), respectivamente, aumentaron la producción de marcadores lipogénicos o la acumulación de gotas lipídicas en fibroblastos de pulmón humano.

«Nuestros datos resaltan el potencial del uso de metformina para tratar a pacientes con FPI», dijeron los científicos. «Dado su bajo costo y el hecho de que es bien tolerado en humanos, será útil probar el efecto curativo de la metformina, ya sea solo o en combinación con otros agentes antifibróticos, en pacientes con FPI no diabéticos».

 

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